Zdjęcie: Adobe Stock
Wcześniej uważano, że silna odpowiedź komórkowa na dwuniciowy RNA zawsze powodowała stan zapalny. Badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu Warszawskiego wykazało, że sytuacja jest znacznie bardziej skomplikowana — komórki mogą skutecznie reagować na zagrożenia, nie wywołując reakcji zapalnej.
Zdaniem współautorów artykułu opublikowanego w czasopiśmie Science Advances (DOI: 10.1126/sciadv.ads6498) odkrycie to rzuca światło na zniuansowane mechanizmy obronne ludzkiego organizmu i może w rezultacie wpłynąć na rozwój szczepionek mRNA, a także opracowanie nowych metod leczenia przeciwwirusowego.
Dwuniciowy RNA (dsRNA) to cząsteczka, która może naturalnie występować w małych ilościach w ludzkich komórkach, ale jej nadmiar sygnalizuje organizmowi alarm, ponieważ jest zwykle powiązany z infekcjami wirusowymi. Dlatego nasze komórki rozwinęły mechanizmy zdolne do wykrywania podwyższonych poziomów dsRNA i aktywowania odpowiedzi immunologicznej.
Do tej pory zakładano, że każda skuteczna reakcja na tę cząsteczkę wywoła stan zapalny. Badania prowadzone pod kierunkiem dr. hab. Pawła Sikorskiego z Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego we współpracy z naukowcami z Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku i Uniwersytetu Technicznego w Monachium wykazały, że założenie to jest błędne — odpowiedź na dsRNA może mieć miejsce bez wywoływania reakcji zapalnej.
Jak opisali autorzy, ludzkie ciało wykorzystuje dwa podstawowe mechanizmy identyfikacji dwuniciowego RNA. Pierwszy mechanizm opiera się na tzw. receptorach RLR (retinoid acid–inducible gene I–like receptors), które wykrywają specyficzne cechy na końcach RNA, uruchamiając kaskadę sygnałów, które prowadzą do produkcji interferonów i cytokin, substancji odpowiedzialnych za stan zapalny.
Z drugiej strony, druga ścieżka obronna nie wymaga aktywacji odpowiedzi zapalnej. Polega ona na białkach PKR i OAS/RNase L. Ich rolą jest hamowanie metabolizmu komórki i eliminacja wirusowego RNA zanim zdąży się replikować. Ten mechanizm jest prawdopodobnie wykorzystywany przez komórkę, gdy „decyduje”, że nie ma potrzeby ostrzegania sąsiednich komórek o zagrożeniu, ponieważ wykryty dsRNA pochodzi z procesów wewnętrznych, a nie z obecności wirusa.
„Nasze badanie wykazało, że te dwa mechanizmy mogą działać niezależnie od siebie. Oznacza to, że komórka może hamować swój własny wzrost i degradować wirusowe RNA bez konieczności inicjowania pełnej odpowiedzi zapalnej. To odkrycie sugeruje, że organizm posiada bardziej zniuansowane strategie obronne, które nie zawsze wymagają energochłonnych procesów zapalnych” – wyjaśnia dr Sikorski.
Kluczowym czynnikiem, który decyduje o tym, czy RNA jest postrzegane jako niebezpieczne, jest struktura jego końca 5' — tzw. czapeczki. RNA wirusów i komórek ludzkich może mieć różne formy tej czapeczki, w zależności od liczby tzw. metylacji. Niektóre z nich są rozpoznawane przez komórki jako „obce”, wyzwalając silną reakcję zapalną, podczas gdy inne są interpretowane jako „własne”, co oznacza, że reakcja zapalna nie jest aktywowana, nawet jeśli RNA jest dwuniciowe. Dlaczego wirusy przystosowały się do modyfikowania swojego RNA, aby ściśle przypominało RNA gospodarza?
W swoich eksperymentach naukowcy z Uniwersytetu Warszawskiego sprawdzali, w jaki sposób obecność trzech powszechnych modyfikacji chemicznych w RNA – m6A (N6-metyloadenozyna), m5C (5-metylocytozyna) i Ψ (pseudourydyna) – wpływa na jego rozpoznanie przez układ odpornościowy.
Stwierdzono, że same modyfikacje nie wpłynęły znacząco na zdolność dsRNA do wywoływania odpowiedzi immunologicznej. Tylko obecność m6A utrudniała funkcjonowanie szlaku zależnego od OAS/RNase L, prawdopodobnie poprzez zmianę struktury dsRNA, czyniąc ją mniej wykrywalną dla białek OAS.
W ten sposób badanie wykazało, że struktura dwuniciowego RNA odgrywa kluczową rolę w rozpoznawaniu zagrożeń. Szlaki zależne od OAS/RNase L i zależne od PKR są aktywowane przede wszystkim przez obecność dwuniciowego RNA, niezależnie od jego specyficznych modyfikacji. Z kolei receptory RLR, które wyzwalają stan zapalny, są bardziej dostrojone do grup chemicznych zlokalizowanych na końcach dsRNA.
Co ciekawe, komórki nadal mogą rozpoznawać dsRNA, nawet gdy RLR nie są aktywowane. Wskazuje to, że mechanizmy obronne komórek są bardziej złożone, niż wcześniej sądzono, i mogą działać selektywnie w zależności od kontekstu zagrożenia.
Odkrycia zespołu UW są istotne nie tylko dla biologii fundamentalnej, ale także dla tworzenia nowych terapii przeciwwirusowych i rozwoju szczepionek mRNA. Zrozumienie, w jaki sposób modyfikacje RNA wpływają na jego rozpoznawanie przez komórki, może pomóc w projektowaniu bezpieczniejszych preparatów, które nie wywołują niepożądanych reakcji zapalnych.
„Wykazaliśmy, że rozpoznanie dsRNA w komórkach ludzkich może odbywać się różnymi ścieżkami — z lub bez wywoływania stanu zapalnego. To kluczowy postęp w zrozumieniu, jak działa nasz układ odpornościowy i jak te mechanizmy mogą być manipulowane w celach terapeutycznych” — podsumował dr Sikorski.
Katarzyna Czechowicz (PP)
kapać/ zan/
