Prof. Andrzej Dziembowski, IIMCB i Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski (po lewej) Dr Paweł S. Krawczyk, IIMCB, Dr Seweryn Mroczek, Wydział Biologii, Uniwersytet Warszawski, IIMCB. Zdjęcie: IIMCB
Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie (IIMCB) odkryli mechanizm, który przyczynia się do zwiększonej skuteczności szczepionek i terapii mRNA. Ich odkrycia zostały opublikowane w cenionym czasopiśmie Nature.
Naukowcy twierdzą, że najnowsze wyniki badań pomogą w opracowaniu zaawansowanych leków opartych na mRNA, mających na celu walkę z rakiem i chorobami zakaźnymi.
„Szczepionki mRNA odegrały kluczową rolę w opanowaniu pandemii COVID-19. Niemniej jednak mRNA jest wyjątkowo niestabilną cząsteczką. Choć nie wpływa to na bezpieczeństwo terapii, ogranicza jej skuteczność, np. skracając czas jej działania” – stwierdził prof. Andrzej Dziembowski z Laboratorium Biologii RNA w MIBMiK w Warszawie, cytowany przez PAP.
Cząsteczki mRNA w szczepionkach działają podobnie do naturalnego mRNA (messenger lub RNA informacyjnego) znajdującego się w naszych komórkach, stanowiąc matrycę do syntezy białek. „Po domięśniowym podaniu szczepionki mRNA jest pobierane przez komórki układu odpornościowego, które syntetyzują białko S (białko znajdujące się na powierzchni koronawirusa SARS-CoV-2 – przyp. PAP). Proces ten umożliwia naszemu organizmowi nauczenie się jego rozpoznawania. W rezultacie, jeśli później zetkniemy się z rzeczywistym wirusem, nasz organizm będzie przygotowany do reakcji i zahamowania postępu choroby” – wyjaśnił dr Seweryn Mroczek z MIBMiK i Uniwersytetu Warszawskiego w komunikacie prasowym przesłanym PAP. Jednak niestabilność mRNA powoduje, że takie szczepionki działają stosunkowo krótko.
Prof. Dziembowski w wywiadzie dla PAP wyjaśnił, że tzw. ogon poli(A) jest kluczowy dla stabilizacji cząsteczki mRNA i produkcji odpowiadającego jej białka. Ten ogon znajduje się na końcu każdego mRNA i składa się wyłącznie z adeniny. Dlatego zespół badaczy pod kierownictwem prof. Dziembowskiego, we współpracy z naukowcami z innych instytucji na Kampusie Ochota, zbadał, w jaki sposób ogony poli(A) zmieniają się w mRNA obecnym w szeroko stosowanych w czasie pandemii szczepionkach – Comirnaty i Spikevax. Aby to osiągnąć, naukowcy zastosowali sekwencjonowanie nanoporowe, umożliwiające bezpośredni odczyt sekwencji mRNA szczepionki, w tym ogonów poli(A).
„Opracowaliśmy specjalistyczne oprogramowanie do analizy danych sekwencjonowania terapeutycznych cząsteczek mRNA, ze szczególnym uwzględnieniem metabolizmu ogonów poli(A)” – zauważył dr Paweł Krawczyk, który nadzorował metody obliczeniowe w zespole badawczym prof. Dziembowskiego.
Wcześniej uważano, że ogon może się jedynie skracać. Polscy naukowcy wykazali, że enzym TENT5A odgrywa kluczową rolę w wydłużaniu ogona poli(A), dodając bloki budulcowe (cząsteczki adeniny) do ogona poli(A) mRNA. Enzym ten znajduje się w niektórych komórkach w naszym ciele, głównie w tych, które produkują duże ilości białek wydzielanych poza komórką (znane jako wydzielanie). Na przykład osteoblasty, które wytwarzają kolagen niezbędny do tworzenia kości, zawierają ten enzym.
„Wydłużenie ogona poli(A) jest podobne do przewrócenia klepsydry – „zyskuje” dodatkowy czas, pozwalając mRNA funkcjonować znacznie dłużej w komórkach” – wyjaśnił dr Krawczyk. Dlatego naukowcy nazwali TENT5A maszyną czasu dla mRNA.
„Wykazaliśmy, że TENT5A zwiększa stabilność cząsteczek mRNA, co prowadzi do przedłużonej i skuteczniejszej produkcji antygenów – substancji aktywujących odpowiedź immunologiczną organizmu” – dodał dr Krawczyk.
Zespół prof. Dziembowskiego zbadał również, które komórki w organizmie są najważniejsze w działaniu szczepionek mRNA. Należą do nich makrofagi, rodzaj komórek odpornościowych odpowiedzialnych za pochłanianie i neutralizowanie „intruzów”.
„To przede wszystkim w makrofagach wytwarzane jest białko kodowane w mRNA szczepionki, które jest niezbędne do wywołania odpowiedzi immunologicznej i ugruntowania odporności” – poinformował specjalista w rozmowie z PAP.
Jak wyjaśnił, po wstrzyknięciu szczepionki do mięśnia makrofagi migrują do miejsca wstrzyknięcia, pobierają mRNA zamknięte w wyspecjalizowanych cząsteczkach lipidowych, a następnie produkują zakodowany w nich antygen. „W przypadku braku enzymu TENT5A w makrofagach skuteczność szczepionki maleje, co skutkuje zmniejszoną produkcją antygenu i słabszą odpowiedzią immunologiczną” – wyjaśnił prof. Dziembowski.
Podkreślił, że stabilizacja cząsteczki mRNA przez enzym TENT5A stanowi uniwersalny mechanizm, który ma ogromny potencjał dla medycyny. To polskie odkrycie otwiera drogę do opracowania trwalszych szczepionek i terapii opartych na mRNA. „W szerokim ujęciu możliwe jest zaprojektowanie mRNA, które będzie idealnym substratem dla enzymu TENT5A, a jednocześnie będzie hamować procesy prowadzące do degradacji mRNA” – zauważył prof. Dziembowski, ujawniając, że jego zespół ma już koncepcje zastosowania swojego odkrycia w praktyce medycznej.
Te pionierskie badania przeprowadzono z wykorzystaniem infrastruktury badawczej IN-MOL-CELL w Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej, a ich finansowanie pochodziło ze środków Narodowego Planu Odbudowy.
Autorzy badania podkreślają, że opublikowanie wyników w czasopiśmie „Nature
Źródło
